PKU: 2008

domingo, 15 de junho de 2008

Conhecendo a Doença...

A fenilcetonúria (PKU) foi descrita pela primeira vez em 1934 pelo Dr. Folling que identificou a presença de ácido fenilpirúvico (metabólico da fenilalanina) na urina de um paciente.Essa identificação foi por meio da adição de cloreto férrico à amostra analisada. Dr.Folling
Em 1947, Jervis demonstrou que a doença ocorria por dificuldade de hidroxilação da fenilalanina em tirosina e em 1953, Jervis demonstrou que os pacientes apresentavam inativação da enzima fenilalanina hidroxilase no fígado. Uma deficiência na enzima fenilalanina Hidroxilase resulta na doença determinada fenilcetonúria (PKU)
A fenilcetonúria é um erro inato no metabolismo transmitido geneticamente de modo autossômico recessivo.
Esta doença é causada pela deficiência da enzima fenilalanina- hidroxilase (PAH). Enzima fenilalanina hidroxilase
Esta mudança no metabolismo pode está localizada em uma minúscula mutação de um único gene no cromossomo 12 e é neste gene que contém as instruções para fazer a fenilalanina hidroxilase . Cromossomo 12
Mais de 500 tipos diferentes de mutações genéticas foram identificados como resultantes de defeito funcional da enzima fenilalanina hidroxilase. Cada mutação ou combinação de mutações resulta em mais ou menos atividade enzimática na pessoa afetada.

Bioquímica da Fenilcetonúria

A maior causa da fenilcetunúria é a falta ou ineficiência dessa enzima :

Enzima Fenilalanina Hidroxilase (PAH)

Ela é responsável pela hidroxilação do anel benzênico da fenilalanina em tirosina.
A fenilalanina é um aminoácido essencial que possui na cadeia lateral um anel benzênico( Hidrofóbico).Menos de 50% é desviado para a síntese protéica, o restante sofre hidroxilação transformando-se em tirosina por meio da Enzima PAH.

Aminoácido Fenilalanina

Por causa do defeito na enzima, a reação não ocorre de maneira eficaz no indivíduo.

Reação prejudicada diretamente pela falta ou pouca atividade da Fenilalanina Hidroxilase

Por causa da alteração, nessa enzima hepática, todo metabolismo fica comprometido, a fenilalanina se acumula, por não se tranformar em tirosina, e acaba tomando vias metabólicas alternativas que formam as fenilcetonas, compostos tóxicos ao organismo

A via envolvida

Comparação entre indivíduos normais e fenilcetonúricos

Fenilcetonúria maligna, causada pelo defeito no ciclo do BH4 (tetrahidrobiopterina- ver figura da reação prejudicada diretamente pela falta ou pouca atividade da Fenilalanina Hidroxilase ), cofator da PAH. Esse tipo de hiperfenilalaninemia se apresenta em 1% a 3% de todos os casos de PKU. A reação que não ocorre por esse defeito é a mesma do primeiro caso, e, conseqüentemente, as vias que ficam desfalcadas também são as mesmas. O BH4 é auxiliar da fenilalanina hidroxilase.

As diferentes mutações genéticas podem determinar variações na deficiência hepática da enzima fenilalanina-hidroxilase, exteriorizando um quadro clínico heterogêneo, variável, apesar da maior parte das manifestações clínicas serem constantes. Devido não ser metabolizada, a fenilalanina vai acumulando-se no organismo. Esta acumulação lesa o cérebro da criança e deixa graves seqüelas neurológicas. Se não se detectar a tempo, produz diferentes graus de incapacidade mental.

Apesar de no nascimento as crianças fenilcetonúricas não apresentarem nenhuma característica da doença, apartir do terceiro mês de vida começam os sinais, devido tratamento precoce não realizado, como o atraso do desenvolvimento psicomotor,eczemas, dermatites, rush cutâneo, atraso do desenvolvimento físico e distúrbio da pigmentação, traduzido clinicamente por uma tendência das crianças a terem a pele, os cabelos e os olhos mais claros do que o restante dos familiares. Irritabilidade e vômitos podem ser proeminentes. Crises convulsivas são observadas em 25 por cento dos casos, podendo, nas crianças menores, assumir as características de espasmos em flexão. Microcefalia, oligofrenia (retardo mental ) e hiperatividade são achados comuns nas crianças maiores. Aumento do tônus muscular e outras alterações observadas quando há lesão das vias nervosas responsáveis pelo início dos movimentos voluntários podem, também, estar presentes. Na forma ‘maligna’, as alterações neurológicas são mais graves do que na clássica e representadas, principalmente, por distúrbio do tônus muscular. Típicamente, a urina de crianças com fenilcetonúria não tratada tem odor peculiar no suor e na urina (descrito como semelhante ao encontrado em ninhos de rato), embora isto seja observado somente em uma porcentagem de pacientes.

Fenilcetonúricos

Crianças com microcefalia

Criança PKUmaterna

Criança com retardo mental

Fenótipo

Por isso, é importante ressaltar que o tratamento deve e pode ser iniciado antes do aparecimento de qualquer manifestação clínica, sendo portanto preventivo, o diagnóstico da doença deve ser feito o mais breve possível.

Incidência de PKU

A PKU ocorre em todos os grupos étnicos e, devido à grande variabilidade genética, a incidência em recém- nascidos pode variar, sendo a média de 1:10.000.É mais frequente em caucasianos e menos frequente em judeus Askenazi. Na Finlândia praticamente não existe, na Islândia tem uma incidência de 1:6.000 e no Japão 1:60.000.

Importante

No Brasil 1:12.000

No DF: 1:14.000

Triagem Neonatal

A triagem neonatal é o exame laboratorial para o diagnóstico de doenças como a fenilcetonúria, conhecido popularmente como teste do pezinho.

Por ser uma doença autossômica recessiva, muitas vezes os pais não sabem que são portadores e como no nascimento da criança a doença não apresenta nenhuma manifestação clínica, o teste do pezinho é essencial para identificar uma criança fenilcetonúrica.

O diagnóstico precoce da fenilalanina só se tornou possível a partir dos estudos de Robert Guthrie, um médico dedicado aos estudos do câncer, que possuía um filho portador de deficiência mental, que desenvolveu em 1967 um método capaz de dosar fenilalanina em gotas de sangue coletadas em papel filtro. Este procedimento facilitou a coleta e o transporte das amostras, permitindo que mais tarde fosse implantada a triagem neonatal para diagnóstico e tratamento precoce da doença.

O teste atualmente é obrigatório por Lei desde 1990 pela lei 8069 de 13/07/90 - Estatuto da Criança e do Adolescente.

O teste é gratuito na rede pública.

No Brasil a Sociedade Brasileira de Triagem Neonatal objetiva estimular o estudo e pesquisa da Triagem Neonatal, diagnóstico de doenças genéticas, metabólicas, endócrinas, infecciosas e outras que possam prejudicar o desenvolvimento somático, neurológico e/ou psíquico do recém nascido, e seu tratamento; bem como reunir profissionais de saúde que trabalhem com a triagem neonatal.

O melhor momento para fazer o teste é depois da criança já ter sido amamentada, ou seja, entre o quarto e o oitavo dia de vida.

Muitas pessoas que não conhecem o teste, o confundem com a impressão plantar, mas o teste do pezinho é aquele, em que, há a coleta de sangue do calcanhar do recém- nascido,por ser uma área muito vascularizada que permita que a coleta seja rápida e quase indolor para a criança. Esse sangue é colocado em um papel filtro para análise laboratorial.

Os pais devem buscar o resultado e se estiver alterado procurar ajuda com uma equipe médica. Serão feitos exames complementares: O diagnóstico é confirmado pelo nível de fenilalanina no sangue. Dosagens das pterinas na urina e de neurotransmissores são realizadas nos casos em que há suspeita de hiperfenilalaninemia ‘maligna’. O teste de sobrecarga de BH4 é realizado através da administração de BH4, sendo realizadas dosagens de fenilalanina basal, quatro e oito horas após a ingestão da droga. Nos casos em que há deficiência do cofator, os níveis plasmáticos de fenilalanina se normalizam rapidamente. Grande porcentagem das crianças apresenta eletroencefalograma alterado.
Prognóstico: As crianças diagnosticadas e tratadas precocemente apresentam desenvolvimento cognitivo normal, mas algumas persistem com hiperatividade ou outros distúrbios de comportamento.

Estudos mostram que o paciente pode perder, em média, cinco unidades de QI a cada 10 semanas de atraso no tratamento, no entanto, quando a PKU é diagnosticada nos primeiros dias de vida, o retardo mental pode ser prevenido por meio de controle dietético.

Curiosidade

O teste do pezinho expandido pode detectar mais de 45 doenças que podem acometer o bebê nos primeiros dias de vida. A associação dos métodos convencionais com a revolucionária metodologia de Espectrometria de Massas em Tandem (MS/ MS) mostra que a incidência global (somatório das incidências de todas as doenças detectadas neste teste) torna-se mais expressiva - 1 recém-nascido afetado em cada 1.500 recém-nascidos rastreados - quando comparada às incidências individuais de cada doença testada.

2. Leitor Automático de MicroplacaS
- Atualmente, a metodologia enzimática vem ganhando a preferência de especialistas em programas de triagem neonatal. Além de específica, fornece a quantificação precisa da concentração de fenilalanina no sangue em pouco mais de uma hora e não exige instrumentação especial de alto custo. Um simples leitor colorimétrico de microplacas é suficiente para ler os resultados.
2.1 Sobre o Leitor automático de microplacas
- Para leituras mono (4 segundos e bicromática 6 segundos) ou múltiplos, nos modos de ponto final, cinéticas e de aglutinação, faixa de Densidade Ótica de -0.100 até +4.000, equipado com filtros de 340, 450, 490, 570 e 690 nanômetros, com saída serial para impressora e interfaceamento paralelo para computador, lâmpada halógena de tungstênio de 75W e fornecimento dos resultados por disquete ou pela porta serial, com impressora Epson LX-300 acoplada.Capacidade de armazenamento de até 100 protocolos, 100 placas e 20 curvas.Modelo : MRX Catálogo : MR1200 Fabricante : Dynex Technologies, Inc , de Chantilli,VA,USA
Extraído de : http://www.intercientifica.com.br/tri_fen.htm

Tipos de Fenilcetonúria

A Fenilcetonúria pode ser dividida em: Pku clássica, pku leve, pku permanente ou (benigna ou não pku) e pku materna.

A pku clássica é a mais comum, corresponde a dois terços dos casos de fenilcetonúria. Ela é caracterizada pela baixa ação enzimática (fenilalanina-hidroxilase), menos que 1%. A quantidade normal de fenilalanina no sangue é de 2 a 6 mg/dL, a doença é confirmada quando os níveis estão superiores a 20 mg/dL e a quantidade tirosina estiver menor que 2 mg/dL, e pode ser verificada 48h após o nascimento, pois assim há tempo para o recém nascido ser amamentado e analisar a quantidade de fenilalanina no sangue.
Na pku leve caracteriza-se pela atividade enzimática de 1 a 3%, tendo concentração de 10 a 20 mg/dL.
Na pku benigna os níveis de phe variam entre 4mg/ dL, e atividade enzimática superior a 3%.
A pku materna: com o devido diagnóstico e tratamento as pessoas afetadas com a fenilcetonúria conseguem chegar a fase adulta e assim podem também ter seus filhos. Entretanto, as mulheres com pku que desejam ser mães devem tomar um cuidado redobrado para que ao engravidarem tenham a concentração de phe controlada no sangue, pois o excesso desse provoca pouca entrada de tirosina e entrada de elevada de phe pela placenta e acarreta danos neurológicos irreversíveis para o feto. Os principais problemas acarretados retardo mental, microcefalia, risco de doenças congênitas do coração e apresentam ao nascer, peso abaixo do normal.

Tratamento com remédios

- PreKUnil: São comprimidos que contém uma quantidade elevada de triptofano e tirosina, precursores da serotonina, dopamina e norepinefrina. Mediante a inibição competitiva, combatem o aumento da fenilalanina que chega nas células nervosas, reduzindo deste modo, o efeito prejudicial na produção de neurotransmissores. Eles também contêm quantidades suplementares de alguns aminoácidos essenciais. Esse tratamento permite uma ação menos radical nos hábitos alimentares facilitando o progresso do tratamento. Esse medicamento é recomendado para crianças acima de 7 anos. Os comprimidos PreKUnil não podem ser tomados em PKUs maternas.

- Kuvan (Sapropterin Dihydrochloride): esse medicamento, lançado no final do ano passado, é indicado para reduzir a phe no sangue de pacientes com hiperfenilalaninemia (HPA) BH4. Sendo utilizada apenas com acompanhamento de uma dieta com restrição de phe.

sábado, 14 de junho de 2008

Dietoterapia e Fórmulas

O tratamento, a um tempo atrás, era realizado exclusivamente por meio de uma alimentação restrita em Phe (Fenilalanina), suprindo-se, geralmente, as necessidades proteicas pelas misturas de aminoácidos livres, isentas de Phe.

A dietoterapia consiste na retirada de alimentos que apresentam phe, ou seja, deve-se retirar da dieta todos os alimentos ricos em proteínas, como carnes de qualquer espécie (ave, boi, peixe, etc.), leite e derivados (queijos, iogurtes, etc.), ovos, leguminosas (feijão, lentilha, soja, etc.), determinados cereais ( trigo, milho, etc.).

E deve inserir suplementação dos outros aminoácidos por meio de fórmulas. Elas são constituídas de misturas de aminoácidos sintéticos, isentas de Phe, podendo ser acrescidas de carboidratos, gorduras, minerais, vitaminas e elementos-traço para suprir as necessidades nutricionais de diversas faixas etárias.

E tem fonte de nitrogênio exclusivamente aminoácidos livres. O aspartame também deve ser eliminado pois contém fenilalanina. Os carboidratos e lipídios de origem vegetal podem ser consumidos livremente.

Estudo mostrou que é possível associar o leite materno à leites especiais sem prejuízo ao bebê. [ http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572007000600009&lng=en&nrm=iso&tlng=pt ]

"Os lactentes recebem as fórmulas especiais e, a elas é adicionado leite integral-modificado com a menor quantidade de fenilalanina possível;Amamentação materna pode ocorrer desde que exista controle diário da Fenilalanina sangüínea; A introdução de outros alimentos deve ocorrer aos 4 meses de idade, contendo baixos teores de fenilalanina, tais como vegetais e frutas, sempre com controle da quantidade diária permitida de ingesta do aminoácido." [http://www.ufmg.br/boletim/bol1415/ ]

Antes pensava-se que quando se chegava a idade adulta o tratamento poderia ser abandonado, mas hoje sabe-se que pessoas que não continuaram a dietoterapia tiveram quedas nas capacidades intelectuais.Há após a completa mielinização do sistema nervoso, principalmente, na adolescência, a tendência de aliviar a restrição alimentar; as escapadinhas, e por fim o abandono completo da dieta.Cabe à equipe médica que faz o acompanhamento do paciente orientá-lo, e no caso das mulheres, quando ficarem grávidas, voltarem à dieta restrita para evitar a fenilcetonúria materna, devido aos elevados níveis de fenilalanina sangüínea da mãe.

Receitas para Fenilcetonúricos

Muitos sites possuem diversas receitas para adequar a alimentação dos fenilcetonúricos, devida a restrição alimentar.As receitas podem ser consultadas no site do Laboratório de Técnica Dietética da Universidade de Brasília.[ http://www.unb.br/fs/laboratorios/tecdie/tecdie.htm]

Receitas

quinta-feira, 12 de junho de 2008

Outras informações...

No DF um dos lugares que é recomendado para acampanhamento do paciente fenilcetonúrico é o Hospital Sarah Kubitschek [http://www.sarah.br/ ] Existem, na internet, sites de apoio para fenilcetonúricos, pais de fenilcetonúricos e interessados no assunto. Nesses sites há troca de experiências, dicas, receitas e fórum para discussão sobre a dieta e os novos medicamentos.

Assim como no orkut, existem outros sites pela internet, como os listados abaixo.

http://www.orkut.com/Community.aspx?cmm=1130685 (Fenilcetonúricos)
http://www.orkut.com/Community.aspx?cmm=19846542 (Fenilcetonúria)
http://www.orkut.com/Community.aspx?cmm=1249318 (Fenilcetonúria)
http://www.orkut.com/Community.aspx?cmm=1022317 (teste do pezinho)
http://www.ygyh.org/pku/have.htm (Entrevistas - em inglês)
http://www.pkunews.org/personal/personal.htm
http://www.peds.umn.edu/pku/Stories.html

Reportagens Relacionadas

Texto extraído

[Correio Braziliense Brasília, quarta-feira, 06 de novembro de 2002] Saúde infantil

Falta reagente para exame do pezinhoLaboratório do Hospital de Base de Brasília acumula cerca de nove mil amostras de sangue de bebês do Distrito Federal. Não há material para o teste que detecta doença que pode provocar retardamento mental Érica Montenegro [Da equipe do Correio Wanderlei Pozzembom]

Janaína levou Maria Eduarda para fazer o teste na rede pública: novo exame em um laboratório particular, para ‘‘ficar tranqüila’’ Há três meses o ‘‘teste do pezinho’’ — essencial para a saúde do recém-nascido — vem sendo feito pela metade no Distrito Federal. O objetivo do exame, obrigatório por lei federal e local, é diagnosticar duas doenças congênitas: o hipotiroidismo e a fenilcetonúria (distúrbio no metabolismo). Mas, desde o início de agosto, a rede de saúde se restringe a detectar o hipotiroidismo. O reagente necessário para verificar a presença de fenilalanina (que causa o distúrbio) no sangue está em falta. A demora no diagnóstico da fenilcetonúria pode comprometer o desenvolvimento físico e mental da criança e causar retardamento mental. ‘‘É um caso gravíssimo’’, afirma o presidente da Sociedade de Pediatria do Distrito Federal, José Alfredo Lacerda de Jesus. Ele explica que a doença precisa ser detectada no primeiro mês de vida para que o tratamento da criança comece imediatamente. ‘‘O bebê não pode ingerir qualquer alimento com fenilalanina, o que inclui o leite materno’’, explica o pediatra. Se até os três meses de vida a doença não tiver sido identificada, as crianças poderão apresentar danos irreversíveis no futuro. O Laboratório do Hospital de Base, que centraliza o teste no Distrito Federal, já tem pelo menos nove mil amostras de sangue coletadas em que o exame foi feito de forma incompleta. ‘‘Estamos guardando as amostras para realizar o exame quando o reagente chegar’’, afirma a responsável técnica do laboratório, Moema Ferreira. Licitação De acordo com Moema, a Secretaria de Saúde foi informada da necessidade de reposição antes que o estoque do reagente tivesse chegado ao fim, há mais de três meses. ‘‘Desde então estamos aguardando o material para o exame’’, afirma. Procurada pela reportagem, a assessoria da Secretaria de Saúde informou que a falta do reagente deve-se a problemas em licitações públicas. O diretor de apoio logístico e material da Secretaria de Saúde, Carlos Torquato, garantiu que o reagente será enviado ao Hospital de Base até a próxima semana. Algumas mães não têm sequer o conhecimento de que o exame de seus filhos vem sendo feito de forma incompleta. Até ontem, a comerciária Janaína Alves Marques, 28 anos, estava tranqüila em relação à saúde da filha Maria Eduarda, de dois meses. ‘‘A enfermeira me disse que eles entrariam em contato apenas se o resultado do exame apresentasse algum problema’’, conta Janaína, que levou a filha ao Centro de Saúde nº 8, em Ceilândia, no dia 27 de agosto. ‘‘É uma irresponsabilidade que eles não tenham comentado nada sobre a falta do reagente’’, desabafou, ao saber que o exame para fenilcetonúria não havia sido realizado. Janaína pretendia procurar um laboratório particular hoje, para repetir o exame. O advogado do Centro de Defesa dos Direitos da Criança e do Adolescente, Augustino Veit, pretende protocolar uma denúncia no Ministério Público. ‘‘É um absurdo o governo tirar a chance de portadores da doença iniciarem o tratamento em tempo hábil.’’ A incidência da fenilcetonúria é de uma criança para cada grupo de 14 mil, enquanto há um caso de hipotiroidismo congênito para cada grupo de 5 mil.

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[Revista Época, 04 de Agosto de 2005]

Diagnóstico precoce Muitas doenças metabólicas já têm tratamento, desde que sejam identificadas no início

VIDA NORMAL Regina faz a dieta da fenilcetonúria desde que nasceu

Nunca se soube tanto sobre as doenças metabólicas hereditárias. São mais de 500 tipos de defeitos genéticos transmitidos dos pais para os filhos e que podem prejudicar o conjunto de reações químicas do organismo. ''Quando colocamos todas juntas, a incidência pode chegar a um caso para cada 2 mil nascimentos'', explica Ana Maria Martins, coordenadora do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). O diagnóstico precoce é fundamental. A estudante Regina Lorencini, de 10 anos, começou a fazer a dieta para tratar a fenilcetonúria com 1 mês de vida. Hoje, não apresenta nenhuma seqüela. A designer Paula Estelian, de 52 anos, foi diagnosticada com doença de Gaucher aos 2 anos e meio de idade, quando se sabia pouco sobre a enfermidade. Desde 1995 faz o tratamento de reposição enzimática e tem o problema sob controle.

Bibliografia Principal

Livros pesquisados:

Bioquímica Ilustrada- página 268, 269 e 270- [autores: Champe, Harvey, Ferrier; editora artmed]
Bioquímica Básica - página 235- [autores: Marzzoco e Bayardo; editora Guanabara Koogan]
Krause, Alimentos, Nutrição e Dietoterapia- Páginas 1090 a 1102- [ editora ROCA]
Síndromes de Malformações Congênitas- página 448 e 449- [autor: David W. Smith; Editora Manole]

2. Sites pesquisados:

PKU